Tế bào tua - phương pháp trị liệu ung thư mới

Ông có thể cho biết tế bào tua có ý nghĩa quan trọng gì?

Từ khám phá đầu tiên của Ralph Steinman năm 1973 cho tới nay, đã có gần 100.000 báo cáo khoa học về tế bào tua (Dendritic Cell - DC) với những kết quả có ý nghĩa quan trọng về nghiên cứu và ứng dụng trị liệu; có thể tóm lược như sau:

- Về nghiên cứu chức năng, DC có khả năng tóm bắt và trình diện các kháng nguyên của vi, siêu vi và quan trọng là cho các kháng nguyên của tế bào ung thư rất cao và mạnh hơn những tế bào miễn dịch thông thường khác như đại thực bào hoặc tế bào lympho B. Ngoài ra, DC có tính di động rất cao, DC có thể đi nhiều nơi trong cơ thể để bắt và mang các kháng nguyên lên tuyến T. Tại đây, DC sẽ đào tạo một số lượng lớn tế bào T [một trong ba loại tế bào chuyên biệt của hệ miễn dịch] có khả năng tới khắp mọi vùng trong cơ thể để nhận diện và tiêu diệt các tế bào ung bướu. Ngoài ra, DC có khả năng nhận diện một số lớn vi khuẩn của cả hai loại gram (+) và (-), và điều này cho thấy DC đóng một vai trò rất quan trọng về phòng chống các bệnh nhiễm trùng.

- Về trị liệu, phương pháp ngoại vi (ex-vivo) thường được áp dụng qua việc nuôi cấy tế bào DC từ máu bệnh nhân và cho tiếp cận với kháng nguyên cũng từ ung bướu của người bệnh với những yếu tố tăng sinh tế bào, sau đó là kích hoạt để tạo thành nhóm DC có hoạt tính chống ung thư mạnh. Các DC hoạt tính này được truyền trở lại cho bệnh nhân để gây hiệu ứng miễn dịch trị liệu. Phương pháp ngoại vi dùng đơn bào từ máu cuống rốn, hoặc máu bệnh nhân để sản xuất DC; hoặc tế bào gốc tạo máu; hoặc có thể dùng tế bào máu DC ngoại biên của bệnh nhân, tuy nhiên số lượng tế bào thu được thường rất nhỏ. Hình 1 mô tả qui trình dùng phương pháp ngoại vi.   
  
Tương tự, kháng nguyên của virus gây bệnh AIDS đã được dùng để kích hoạt DC ngoại vi và truyền lại để chủng ngừa cho bệnh nhân. 

Gần đây, phương pháp nội vi (in-vivo) không ly trích DC mà dùng các kháng thể chuyên biệt của DC mang kháng nguyên ung bướu để truyền thẳng cho bệnh nhân. Cả hai phương pháp đều đang được nghiên cứu sâu rộng để hoàn chỉnh cho ứng dụng trị liệu.

Thưa ông, hướng dùng tế bào gốc (TBG) để nhân lượng tế bào tua có những khó khăn gì và mức độ an toàn ra sao?

Như nói trên, có những phương pháp khác nhau để tạo DC. Phương pháp dùng TBG cần dùng những dụng cụ và kỹ thuật phức tạp hơn so với một số phương pháp khác, và việc sản xuất DC có thể không thuần chủng. Việc sản xuất thuần chủng rất quan trọng cho trị liệu. Hãng Dendreon đã đầu tư rất nhiều vào hệ thống nuôi cấy tự động để có thể sản xuất một số lớn lượng tế bào DC thuần chủng. Về lợi điểm, theo báo cáo khoa học, phương pháp TBG tạo DC có đặc tính trình diện kháng nguyên tốt hơn, thêm vào đó có khả năng kích hoạt tế bào sát thủ Tcyt mạnh hơn nên khả năng trị liệu cao. Cho đến nay, theo chúng tôi được biết thì chưa có báo cáo về những vi phạm an toàn của DC tạo từ TBG. 

Vì sao ông cho rằng hiện nay nếu dùng tế bào miễn dịch trị liệu ung thư thì tế bào tua là tiềm năng và giá trị nhất?

Với đà phát triển của ngành miễn dịch học, có rất nhiều ứng dụng trị liệu cho ung thư. Trong đó có ứng dụng tế bào trị liệu gồm tế bào gốc, tế bào Tcyt độc tính, Treg điều hoà, NK sát thủ và DC. Hiện nay, DC được coi là giá trị nhất vì như nói trên, DC nắm vai trò điều hòa toàn thể các tế bào của hệ miễn dịch. Trong thực hành, trị liệu DC có độ an toàn cao so với các trị liệu ung thư khác. Đây chính là yếu tố nổi trội của DC khi chúng ta phải chọn lựa giải pháp an toàn cho bệnh nhân, vì các trị liệu ung bướu như hóa và xạ trị thường gây những phản ứng phụ nguy hại. So với việc dùng tế bào gốc, DC là loại tế bào đã biệt hóa ổn định nên việc kiểm soát chức năng và hiệu quả trị liệu đơn giản và an toàn hơn. Cho tới nay đã có trên 1.000 thử nghiệm lâm sàng dùng DC và chưa có tai nạn đáng kể nào xảy ra (với trên 150 ca vào giai đoạn 3 và gần 600 ca trong giai đoạn 2); các thử nghiệm DC để trị liệu nhiều loại ung bướu gồm u ác tính, u tuyến tiền liệt, ung thư thận di căn, ung thư ngực, ruột, não bộ và một số bệnh ung thư máu.

Tuy nhiên trong trào lưu tiến triển rất nhanh và đa dạng của ngành miễn dịch học hiện đại, chúng ta cần tiếp cận nhanh chóng những thay đổi và đánh giá xác đáng để cập nhật thích hợp cho những ứng dụng cần thiết và tốt đẹp. Gần đây, song song với DC, các kết hợp với kháng thể đơn dòng, các phương pháp sinh học hỗ trợ dùng CpG, cytokines đang mang lại định hướng mới cho trị liệu DC. Nhìn xa hơn, những tiến triển mới về tế bào T gồm Tcyt chuyển gene, hoặc TBG chuyển gene đang dẫn đến những thử nghiệm lâm sàng cho trị liệu ung thư cũng rất phấn khởi. 
 
Vậy các lợi điểm và hạn chế của tế bào tua hiện nay là gì, thưa ông? Và những cải tiến cần thiết?

Trong thử nghiệm ở mô hình súc vật, DC có khả năng tạo miễn dịch rất cao đối với các khối u và ứng dụng trị liệu của DC cho các bệnh nhân ung bướu đã mang lại những kết quả tốt đẹp. Một số nghiên cứu lâm sàng ở người cho thấy DC có thể loại trừ các tế bào ung bướu, kể cả ở giai đoạn đề kháng hoặc đã lan truyền và đạt kết quả trên 80% như cho bệnh u ác tính melanoma dù ở giai đoạn 4. Tuy nhiên, hiệu năng DC thay đổi tùy loại bệnh, điều kiện sinh lý của bệnh nhân và còn ở mức thấp (khoảng 10%). Các chuyên gia tin tưởng rằng ứng dụng của DC sẽ rộng lớn và quan trọng cho nhiều bệnh ung bướu khi liệu pháp DC được cải tiến từ những nghiên cứu chuyên sâu, và hiện đã có rất nhiều trung tâm nghiên cứu sinh học uy tín quốc tế triển khai các chủ đề về DC. Ngoài các công ty biotech chuyên về DC, một số công ty dược lớn cũng đã tham gia nghiên cứu DC cho trị liệu ung bướu.

Vì tính đa dạng và vai trò phức tạp của DC, hiện đang có rất nhiều nghiên cứu nhằm cải tiến hiệu năng trị liệu DC như: Cải tiến kỹ thuật tạo DC và tìm kiếm những chủng loại (subtype) DC có đặc tính kích hoạt tế bào T và B [cũng là một loại tế bào chuyên biệt của hệ miễn dịch] mạnh nhất; kết hợp với các loại cytokine (như GM-CSF, IFN) và tá dược đặc hiệu (như CpG, LPS) để hỗ trợ DC trong chức năng kích hoạt hệ miễn dịch; nghiên cứu về tương tác của DC và tế bào T điều hòa đang đóng góp những dữ kiện quan trọng trong mục tiêu tối ưu hóa chức năng của DC; tránh các điều kiện khiến DC trở thành tế bào đối kháng (toleronic DC) có thể gây hiệu ứng tự nhiễm và đào thải trong cơ thể...

Được biết, kết quả ban đầu của Phòng thí nghiệm Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc (gọi tắt Phòng thí nghiệm TBG) thuộc ĐH Khoa học tự nhiên TP.HCM là đã tạo ra dòng tế bào tua và nghiên cứu với mục tiêu đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Ông đánh giá gì về kết quả ban đầu này? 

Về phương diện khoa học và kỹ thuật, trong những năm qua, các nhà nghiên cứu sinh học ở trong nước đã đạt được những tiến bộ cần thiết về tế bào học, sinh học phân tử có tiềm năng ứng dụng công nghệ DC. Việt Nam đã có một số cơ sở có điều kiện làm việc theo tiêu chuẩn GMP, ISO; đặc biệt là những phòng thí nghiệm tế bào gốc đã được Nhà nước đầu tư khá đầy đủ, có thể dùng để triển khai liệu pháp DC vì cả hai công nghệ tế bào gốc và DC có nhiều điểm và điều kiện kỹ thuật tương đương.

Hiện nay, chi phí trị liệu DC ở Hoa Kỳ rất cao (giá trị liệu một năm là trên 90.000 USD), trong đó phần lớn dùng để trả cho phục vụ y tế ở phòng mạch và bệnh viện. Lợi điểm chúng ta có là giá dịch vụ y tế thấp, tuy nhiên, các phí tổn dùng cytokines (như IL-4, GM-CSF, TNF) cho liệu pháp DC thường rất đắt vì phải nhập khẩu từ nước ngoài. Chúng ta cần tự chủ trong việc tạo các cytokine này bằng phương pháp nhân bản, thì có thể hạ giá thành xuống cho phù hợp với điều kiện kinh tế của bệnh nhân ở Việt Nam. Ngoài ra, việc liên kết để học hỏi và trao đổi kỹ thuật với thế giới và các hội đoàn trong nước là rất cần thiết, đặc biệt vì công nghệ DC còn mới mẻ, và phức tạp về mặt học thuật và kỹ thuật. 

Một thực tế ít ai lưu tâm đó là ứng dụng DC trị liệu sẽ tránh cho chúng ta không bị cạnh tranh từ bên ngoài như các trị liệu khác. Trong trị liệu DC, chúng ta dùng tế bào của chính bệnh nhân để chữa trị cho họ, nên không bị tùy thuộc vào sản phẩm nội hay ngoại nhập như dùng dược liệu. Công nghệ dược phẩm của chúng ta hiện rất giới hạn và tốn kém vì bị lệ thuộc vào các hoạt chất hóa dược (API - Active Pharmaceutical Ingredient) của nước ngoài. Trong công nghệ sinh học, các hoạt chất chính là tế bào và gene trong cơ thể chúng ta và động vật. Trị liệu dùng tế bào gốc cũng bao gồm những lợi điểm này. 

Chúng tôi tin tưởng rằng với năng lực của các nhà khoa học Việt Nam và điều kiện vật chất sẵn có, việc triển khai DC ở trong nước là khả thi và có nhiều tiềm năng thành công, mang lại cơ hội mới cần thiết để hỗ trợ việc trị liệu căn bệnh ung thư đang bùng phát ở nước ta. 
 
Theo ông, nghiên cứu khoa học tế bào gốc nói chung, tế bào tua nói riêng hiện nay ở Việt Nam nên đi theo hướng nào?

Điều chúng ta cần làm là thiết lập một số kỹ thuật nền tảng của công nghệ sinh học (như nhân bản gene, nhân bản tế bào, sinh vật, động vật; tạo kháng thể đơn dòng; công nghệ protein, vaccine thế hệ mới; giải mã gene bằng điện toán sinh học; công nghệ tế bào gốc, DC, tế bào miễn dịch v.v.) và từ đó mang vào ứng dụng cho các chủ đề đặc thù về y tế, dược liệu, canh nông, môi trường của Việt Nam. 

Chúng ta cần mau chóng triển khai những mũi nhọn công nghệ này cho ứng dụng trị liệu như nghiên cứu dùng DC trị liệu ung thư ngực ở phụ nữ của Phòng thí nghiệm TBG hay dùng TBG trị liệu ung thư máu với nhiều thành quả tốt đẹp ở Bệnh viện Truyền máu huyết học TP.HCM từ bấy lâu nay. Tôi cho rằng, ứng dụng TBG ở Việt Nam đang mở ra nguồn hy vọng mới cho các bệnh hiểm nghèo mà các phương pháp dược liệu và giải phẫu đều không hiệu quả.

Xin trân trọng cảm ơn ông về cuộc trò chuyện này!