Thuốc an thần thalidomid: Quá khứ lận đận, triển vọng tương lai nhiều hứa hẹn

Quá khứ huy hoàng và tội lỗi

Thalidomid do hãng CIBA (Thụy Sĩ) tổng hợp, đưa vào thị trường Tây Đức đầu những năm 50 thế kỷ trước. Bấy giờ, các thuốc cổ điển như thuốc ngủ veronal (1903), gardenal (1912), thuốc chống nôn atropine (1927), scopolamin (1928) được biết là có độc cho thai, các thuốc tiến bộ hơn mãi sau này mới có như thuốc an thần chloropromazin (1952), benzodiazepam (từ 1961), thuốc chống nôn thuộc dẫn diphenylhydramin (từ 1980). Trong bối cảnh ấy, với tính năng an thần chống nôn cho người có thai, thalidomid được đánh giá là hữu hiệu an toàn, cho phép bán không cần đơn, từng tạo ra cơn sốt tiêu dùng, cuối thập niên 50 đã có mặt ở 46 nước.

Năm 1961, Widulind Lend, một thầy thuốc Đức bất ngờ phát hiện: một bà mẹ trong thời kỳ mang thai dùng thalidomid đã sinh ra một quái thai giống hải cẩu (phocomelia). Những năm kế tiếp đã có nhiều báo cáo, tổng kết lại, thalidomid gây ra khoảng 8.000 - 12.000 trường hợp quái thai như giống hải cẩu, mất chi, bất thường tim, thận, mắt, tai, hở mũi, hở vòm miệng. Với việc gây ra thảm họa khôn lường này, thalidomid bị rút khỏi thị trường.

Về sau, nghiên cứu sâu hơn dược lý của thalidomid mới hiểu ra rằng chính cấu trúc của nó gây ra “công” và cũng gây ra “tội”. Cấu trúc thalidomid có một vòng phthalamid, một vòng glutarimid. Thuốc là một hỗn hợp đồng phân Racemic (R). Đồng phân đối ảnh S(-) ức chế giải phóng TNF, trong khi dạng R(+) thông qua các thụ thể não trước, tạo ra tính an thần. Hoạt tính của vòng phthalamid liên quan đến việc gây quái thai. Một số tác giả cho rằng thalidomid ức chế mao mạch nên đã ngăn cản quá trình phát triển của các chi, một số tác giả lại cho rằng thalidomid ức chế yếu tố phát triển giống insulin (IGF) trên sự tạo sụn, phát triển chi của bào thai, gây nên quái thai.

Những ứng dụng hiện nay

Năm 1965, Jacob Sheiskin, một thầy thuốc Israel thử dùng thalidomid điều trị cho một bệnh nhân phong thể u ban đỏ ( ENL= erythema nodosum leprosum). Kết quả: người bệnh không những ngủ được mà còn lành cả những tổn thương trên da. Kế đó, các nghiên cứu mù đôi đã xác nhận kết quả này. Năm 1998, FDA cho phép dùng thalidomid để điều trị ENL thể vừa và nặng nhằm dự phòng tái phát bệnh. Quyết định này mở ra một thời kỳ nghiên cứu sử dụng lại thalidomid.

Cho đến nay, tổng kết thấy thalidomid có hiệu quả trên một số bệnh như: bệnh về da (ENL thể vừa và nặng, ngứa sẩn cục, mủ da hoại thư, liken phẳng, loét da áp-tơ, ban đỏ đa dạng, bệnh Leishamnia, chứng ngứa quang hóa, bệnh sarcoid da, một số u rắn) trong một số bệnh ung thư (loạn sản tủy, bệnh bạch cầu cấp tính thể tủy, carcinom tế bào thận, carcinom gan, ung thư tuyến tiền liệt, đại trực tràng, buồng trứng). Gần đây một số tác giả còn nghiên cứu điều trị viêm khớp dạng thấp, suy tim sung huyết, lao. Điều lý thú cơ chế ức chế tạo mạch, ức chế các yếu tố phát triển giống insulin gây ra quái thai của thalidomid, sau này lại được vận dụng vào trị liệu và cắt nghĩa một số hiệu quả của nó (như trong trị liệu ung thư).

Vẫn cần thận trọng với thalidomid

Ngoài gây quái thai thì thalidomid còn gây các triệu chứng thần kinh (ức chế, gây ngủ gà, chóng mặt, nhức đầu) gây viêm tắc mạch, ảnh hưởng đến chu kỳ kinh, làm suy buồng trứng, gây táo bón và có thể gây ra nhưng ít hơn triệu chứng phù, giảm bạch cầu, chậm nhịp tim, khô miệng, hạ huyết áp. Do vậy, nhà sản xuất thường có quy trình hướng dẫn cho thầy thuốc và người bệnh rất nghiêm ngặt.

Thalidomid được khuyến cáo chỉ nên dùng cho những bệnh mà các thuốc thông thường không đáp ứng. Không nên dùng thalidomid cho người mang thai. Việc gây quái thai của thalidomid rất nhạy và nghiêm trọng, cao nhất là từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 8 của thai kỳ. Trong thời kỳ này, chỉ cần dùng một lần là bị quái thai. Do thuốc chống chỉ định này là tuyệt đối. Cũng không nên dùng cho người có bệnh về thần kinh, người vận hành thiết bị hay lái xe.

Hướng đi đúng, nhưng...

Lịch sử y học thế giới ghi nhận có những chất bị lãng quên, có tác dụng ngược chiều, thậm chí bị rút khỏi thị trường nhưng về sau được dùng lại với mục đích khác rất có hiệu quả, tạo ra các nhóm thuốc mới: Isoniazid được tổng hợp năm 1912, nhưng bị quên lãng, mãi đến năm 1950 mới thực sự đưa vào chống lao. Thuốc chống trầm cảm (bd: imipramin) và sau đó hàng loạt thuốc trầm cảm 3 vòng khác ra đời là kết quả của việc kiên trì thử nghiệm trên chất G22355 có tính ngược hẳn lại khi nghiên cứu các thuốc chống hưng cảm của Công ty Geigy (Thụy Sĩ) năm 1955... Nhóm thuốc lợi tiểu thiazid là kết quả của việc thay đổi không ngừng các hợp chất sulfamid có hại (gây lợi niệu, làm mất cân bằng kiềm - toan, tạo nên sự “nhiễm acid chuyển hóa”) mà trong khi nghiên cứu sulfamid chống nhiễm khuẩn năm 1937 đã nhận thấy. Năm 1970, chlozapin được đưa vào thị trường, sau đó bị cấm vì làm giảm bạch cầu hạt, gây chết người nhưng ngày nay lại cho phép dùng khi mà các thuốc hướng thần khác không đáp ứng.

Thalidomid không phải ngoại lệ. Dựa trên nền của thalidomid các nhà nghiên cứu đã chế tạo ra các thuốc có hiệu lực tương đương nhưng ít độc hơn với hy vọng tìm ra một nhóm thuốc mới. Khởi đầu việc này là FDA cho phép lưu hành lenalidomid (2005), cho thử nghiệm lâm sàng actimid (2007). Đây là hướng đi đúng (tiết kiệm, không kém hiệu quả)... nhưng để làm được điều này thì việc kê đơn, theo dõi dùng thuốc cần phải được chu đáo.