Tác dụng phụ đôi khi cũng có tác dụng tốt

TDP kháng cholinergic đâu chỉ có hại?

Atropin đối kháng với thụ thể muscarin, giúp lập lại cân bằng bị phá vỡ do sự kích thích quá mức hệ thống cholinergic làm tim đập nhanh, giảm co thắt cơ trơn, giảm tiết dịch tiêu hóa, nước bọt, mồ hôi, giảm co thắt tiết dịch ở họng, tăng huyết áp, giãn đồng tử (gây lóa, nhìn mờ). Ở liều bình thường, atropin dùng giảm đau do co thắt cơ trơn, giảm tiết dịch trong tiền mê. Liều cao gây nhiều bất lợi, gọi chung là TDP kháng cholinergic. Thế nhưng, các TDP này lại được áp dụng trong chống ngộ độc, chữa bệnh:

- Khi nhiễm độc phosphor hữu cơ, enzym cholinesterase bị phong tỏa, không phân hủy được acetylcholin, dẫn đến cường phó giao cảm, gây hạ huyết áp, tim đập nhanh, tăng co thắt cơ trơn, tiết nhiều dịch tiêu hóa, gây co thắt tiết nhiều nước bọt ở hầu họng, làm co đồng tử. Dùng TDP kháng cholinergic của atropin hủy các triệu chứng nhiễm độc này.

- Trong cơ thể ta, sự cân bằng giữa hệ kích thích (qua acetylcholin) và hệ ức chế (qua dopamin) của hệ thần kinh trung ương làm cho vận động thăng bằng. Khi dopamin não giãn, cân bằng bị phá vỡ, sinh ra bệnh Parkinson (co cứng cơ, đi lại lựng khựng, rung rẩy). Dẫn chất phenothiazin chẹn thụ thể dopamin – D2, gây hội chứng ngoại tháp (co cứng cơ, rối loạn vận động và phối hợp vận động) giống Parkinson. Có thể dùng TDP kháng chilinergic của atropin để giảm các triệu chứng ấy.

TDP gây buồn ngủ của kháng histamin không hẳn là vô ích?

Trước năm 50, các nhà nghiên cứu tạo ra các thuốc kháng histamin như promethazin. Tuy nhiên, chúng gây buồn ngủ. Nhưng vì không tạo được giấc ngủ sinh lý, nên tính gây ngủ này là TDP. Năm 1952, các nhà nghiên cứu thay đổi mạch nhánh và gắn thêm nguyên tử chlor vào công thức cũ, tạo ra chlopromazin có tính ức chế thần kinh trung ương mạnh hơn, dùng làm thuốc chống loạn thần. Hóa ra, khi tính ức chế này mạnh lên nó trở thành TDC. Ngày nay, bằng cách thay đổi các mạch nhánh gắn trên sườn của công thức cũ, với nhiều cung bậc khác nhau, dùng chữa tâm thần phân liệt, các chứng rối loạn thần khác.

TDP ức chế COX1 đem lại niềm vui cho người bị tim mạch!

Aspirin ức chế cyclo – oxygenase – 2 (COX-2) tạo nên TDC kháng viêm, giảm đau, đồng thời ức chế luôn COX-1 gây nên TDP viêm loét, xuất huyết dạ dày, giảm kết tập tiểu cầu. Vannce (1997) đưa ra nhận xét có lý: COX-2, có trong tế bào nội mô, kích hoạt sinh ra prostacyclin ngăn ngừa kết tập tiểu cầu, giãn mạch. COX-1, có trong tiểu cầu, khi kích hoạt sinh ra thromboxan A-2 gây kết tập tiểu cầu, co mạch. Cân bằng động prostacyclin – thromboxan A-2 đảm bảo cho hệ thống tuần hoàn suôn sẻ. Ở người bệnh tim mạch, cân bằng động dễ bị phá vỡ, thromboxan A-2 sinh ra nhiều hơn, làm tăng sự kết tập tiểu cầu, hình thành cục máu đông, co mạch, dẫn tới nghẽn mạch. Vannce dùng TDP ức chế COX1, làm giảm sinh ra thromboxan A-2, giảm các TDP bất lợi này. Thành công của Vannce được Cheng chứng minh thêm bằng thử nghiệm lâm sàng (2000) là cơ sở vững chắc để đưa ra liệu pháp “dùng aspirin liều thấp phòng ngừa huyết khối, nghẽn mạch”.

TDP gây giãn mạch giúp đàn ông lấy lại phong độ?

Hơn mười năm trước, khi dùng sildenafil chữa bệnh tim mạch, các nhà lâm sàng thấy có một TDP phiền toái là gây cương dương. Hãng Pfizer đã thử dùng TDP này chữa rối loạn cương. Kết quả rất mỹ mãn. Cơ chế sua đó được sáng tỏ: sildenafil làm tăng lượng oxid nitrit (NO) gây giãn mạch, máu dồn đến dương vật, làm cương cứng. Một thế hệ thuốc mới điều trị rối loạn cương dương ra đời: sildenfil (2009), vardenafil (2003)m tadalafil (2003). Mới đây, các nhà khoa học thấy chất gây thối trong trứng sulfuahydro (H2S) cũng làm tăng NO, chống rối loạn cương. Liệu chất rẻ tiền này có tạo ra những ứng dụng lý thú?

- Không vội vứt bỏ các kết quả nghiên cứu âm tính.

Khi nghiên cứu thuốc chống loạn thần có cấu trúc 3 vòng (hãng Geigy, 1955) các nhà nghiên cứu gặp một chất 3 vòng lạ, có TDP đảo ngược. Nhà tâm thần học Roland không loại bỏ kết quả âm tính này, kiên trì dùng nó chống lại một trạng thái tâm thần khác. Kết quả tạo ra thuốc chống trầm cảm 3 vòng imipramin. Từ đó, tạo ra một thế hệ chống trầm cảm 3 vòng như amitryptylin, clomipramin, trimeprimin, amoxapin, loheramin, nortriptylin…

Khi nghiên cứu thuốc kháng khuẩn sulfamid (1937), Southworth gặp một số sulfamid có TDP lợi tiểu, làm mất cân bằng kiềm toan, gây nhiễm axit chuyển hóa, Không nản lòng, ông thay đổi công thức, tạo ra thuốc lợi tiểu mới acetazolamid. Kế đó, các nhà khoa học tạo ra một thế hệ thuốc lợi tiểu sulfamid rất tốt (thiazid), thay thế hẳn loại thuốc lợi tiểu cổ điển thủy ngân có nhiều độc hại.

- Không vội phung phí thuốc có TDP, có các độc tính bị lên án

Thalidomid có tính an thần chống nôn tốt, được dùng rộng rãi trong suốt thập niên 50. Năm 1961, Widulind Lend (Đức) bất ngờ phát hiện một bà mẹ dùng thuốc này lúc mang thai đã sinh ra quái thai giống hải cẩu. Các báo cáo vài năm sau đó cho biết: thalidomid gây ra khoảng 8.000 – 12.000 trường hợp quái thai (giống hải cẩu, mất chi, bất thường tim, thận, mắt, tai, hở mũi, hở vòm miệng). Do thảm họa này, thuốc bị rút khỏi thị trường. Thế nhưng năm 1965, Jacob Sheiskin (Israel) thử dùng cho một bệnh nhân phong thê ru ban đỏ (ENL). Kết quả: người bệnh ngủ đuợc, lành các tổn thương da. Năm 1998, FDA cho phép dùng thalidomid điều trị ENL thể vừa và nặng, mở ra thời kỳ dùng lại thalidomid. Tổng kết lại cho đến năm 2008, thalidomid có hiệu quả trên một số bệnh về da như ENL, ngứa sẩn cục,mủ da loại thư, liken phẳng, loét da apto, ban đỏ đa dạng, bệnh Leishamnia, chứng ngứa quang hóa, sarcoid da, một số u rắn, trong một số bệnh ung thư (loạn sản tủy, bạch cầu cấp tính thể tủy, tuyến tiền liệt, đại trực tràng, buồng trứng).

Nghiên cứu lại sâu hơn thấy: thalidomid ức chế tạo mạch, ức chế yếu tố phát triển giống insulin (IGF) trên sự tạo sụn, phát triển chi của thai, tạo ra TDP quái thai. Nhưng chính các cơ chế ức chế gây quái thai trên là yếu tố đem lại các hiệu quả trong các trị liệu sau này. Hóa ra, tội trước kia và công hôm nay đều bắt nguồn từ cấu trúc vòng plathamid của thalidomid.

Độc tố butolotoxin (do Clostridium botulium sinh ra) làm tổn thương hệ thần kinh trung ương, gây liệt cơ (mặt, cơ vòm miệng, lưỡi hầu), làm biến dạng mặt, gây liệt trung tâm hô hấp, tim, với tỷ lệ tử vong cao (70%). Thế nhưng, một số thầy thuốc tiêm botolotium vào cơ mắt, làm liệt có mức độ các cơ này, chữa được bệnh mắt hay giật. Mười năm gần đây, nó lại được dùng điều trị tắc nghẽn niệu do phì đại tiền liệt, điều trị co cứng cơ (mascule spacsticy). Cơ chế chung là: sau khi tiêm vào cơ, độc tố butolotoxin đi vào đầu tận cùng thần kinh, gây liệt cơ vân (chống tắc nghẽn niệu), hoặc làm liệt tại bản thần kinh cơ (giảm co cứng cơ). Cũng như co chế này, các nhà thẩm mỹ còn táo bạo hơn, tiêm butolotin vào đầu một số cơ, làm liệt có mức độ cơ, nên xóa được vết nhăn gợn sóng ở trán, vết chân chim ở khóe mắt làm cho người ta trẻ lại đến cả chục tuổi.