Hội nghị lần thứ 13 về Retrovivus tại Denver: Phân tử mới kháng integraz

DNA tiền virus xen vào DNA của lympho bào T4 nhờ enzym integraz của HIV. Sau đó, trong tế bào chất của lympho bào T4, RNA của virus HIV và protein virus phối hợp lại để tạo các hạt virus. Các RNA mới tổng hợp tiến đến màng tế bào và nẩy chồi. Sau khi được proteaz thuần phục hóa, chúng có khả năng gây viêm nhiễm.

Quá trình sáp nhập

Sự phát triển của HIV phụ thuộc vào 3 enzym của virus:

Enzym phiên mã ngược

Enzym sáp nhập (integrase)

Enzym proteaz.

Các enzym này là đích tấn công của các dược phẩm kháng retrovirrus (ARV). Trái với enzym phiên mã ngược và proteaz, enzym sáp nhập không có tương đương trong tế bào và chưa được nghiên cứu trước đây. Enzym sáp nhập cần thiết cho sự phát triển của HIV và là một thách thức vào đầu các năm 1990.

Enzym integraz xúc tác sự sáp nhập bộ gen của virus vào bộ gen của tế bào chủ (lympho bào T4),

Quá trình này tiếp nối giai đoạn phiên mã ngược và đi trước sự biểu hiện các gen của HIV.

Cơ chế bao gồm hai phản ứng khác nhau:

Giai đoạn 1:Enzym integraz bám vào 2 đầu của DNA mới hình thành của HIV và loại trừ 1 dinucleotid ở mỗi đầu. DNA – virus này sẽ xâm nhập vào bộ gen của tế bào chủ.

Giai đoạn 2:xảy ra trong nhân.

Sự thành thục các đầu DNA – virus xảy ra trong tế bào chất, còn việc chuyển các sợi DNA của virus xảy ra trong nhân. Cơ chế sáp nhập tế bào chủ, tạo ra nhiều bản sao của HIV (cả ngàn bản sao).

Chất ức chế integraz (anti integrase) là một enzym mấu chốt rất quan trọng và nó không tương đương trong tế bào, bảo đảm ít độc hại cho tế bào cơ thể. Vì vậy, nó là mục tiêu đặc biệt trong nghiên cứu tìm ra chất kháng retrovirus. Ngoài ra, nó có thể ngăn chặn sự xuất hiện các gốc HIV – kháng với các chất ức chế phiên mã ngược và enzym hủy protein (proteaz) đang được sử dụng hiện nay.

Hai loại ức chế enzym integraz

Chúng ta đã thấy integraz tác động qua 2 giai đoạn khác nhau:

Hoàn chỉnh DNA của virus;

Chuyển các sợi DNA vào nhân tế bào.

Vì vậy, các nhà nghiên cứu điều chỉnh các chất ức chế integraz theo hai hướng khác nhau và sẽ có hai họ ức chế integraz.

Những chất ức chế integraz hoàn chỉnh (INBI: Intergrase Binding Inhibitors).

Những chất ức chế integraz vận chuyển (INSTI: Integrase Strand Transfer Inhibitors).

- Họ INSTI đang được thử nghiệm lâm sàng. Đó là các dicetoacid, ức chế sự vận chuyển các sợi DNA của provirus (điều chỉnh bởi Labo Merck). Hiện nay, Merck còn giữ bí mật công thức của dicetoacid. Phân tử được đặt tên L 870 – 812 (hay MK 0518) và hiện đang thử nghiệm ở giai đoạn 3.

Japan Tobacco đã tìm ra một chất ức chế integraz khác JTK – 303 và đã nhượng bản quyền cho Gilead để sản xuất và đưa ra thị trường với tên mới GS 9137. Phân tử này đang được thử nghiệm ở giai đoạn 2.

- Họ INBI đang còn được điều chỉnh trong các phòng thí nghiệm và đại học dược (Pháp). Đó là họ styrylquinolein ức chế sự hoàn chỉnh DNA provirus. Các phân tử này thuộc nhóm quinolein, không độc hại cho tế bào cơ thể người.

Kết quả hấp dẫn

Tại Hội nghị lần thứ 13 về các retrovirus và các bệnh nhân cơ hội (CROI 2006 Denver), nhiều báo cáo cho biết:

- MK -0518 (Merck) làm giảm đáng kể số lượng virus sau 16 tuần điều trị ở các bệnh nhân kháng với các dược phẩm kháng retrovirus hiện nay.

- Chất ức chế integraz của Gilead (GS 9137) tỏ ra cũng hữu hiệu như MK -0518.

- Nhiều công ty khác cũng đang nghiên cứu về các chất ức chế integraz (BMS và Pfizer).

Đây là hy vọng mới cho bệnh nhân HIV/AIDS.