Nguyễn Khản quê ở xã Tiên Điền, huyện Nghi Xuân, tỉnh Hà Tĩnh, mẹ là bà Đặng Thị Dương, con gái thứ 2 của Tri phủ Đặng Sỹ Vinh, vốn thông minh, xinh đẹp, làu thông kinh sử, 16 tuổi lấy chồng và sinh ra Nguyễn Khản vào ngày 3 tháng 3 năm Giáp Dần (16/4/1734). Theo Hoan Châu - Nghi Tiên Nguyễn gia thế phả: Trước lúc sinh ra Nguyễn Khản, “phu nhân chiêm bao thấy ở dưới mặt trời lại có một mặt trời khác, bà có thai 11 tháng rồi sinh ra ông”. Giấc mộng đó là điềm báo trước sự thành đạt của chồng và con trai bà.
Vốn xuất thân từ một gia đình phong kiến đại quý tộc, cha đậu tiến sĩ làm quan cho triều đình nhà Lê, bản thân lại đỗ thi Hương (năm Quý Dậu), ứng tuyển hợp cách được xếp đỗ đầu bảng nên nhân có lễ bổ dụng con các quan, Nguyễn Khản được nhận chức Viên ngoại bộ Lại, sau đó vì có tiếng học giỏi được sung chức Thị giảng ở làng Quốc Phủ (dạy học cho thế tử Trịnh Sâm). Khoa Canh Thìn (1760), Nguyễn Khản thi Hội đỗ tiến sĩ, lúc đó 27 tuổi. Sau khi Trịnh Doanh mất, Trịnh Sâm lên nối ngôi. Vì có công dạy học cho chúa lúc còn thế tử nên ông được thăng chức lên Đại học sĩ kiêm Tế tửu Quốc Tử Giám. Năm Mậu Tý (1768), ông được giao kiêm luôn chức Nghiêm Hữu Đội. Với cương vị đó, Nguyễn Khản là một vị quan đồng thời kiêm chức cả văn lẫn võ trong phủ Chúa nên rất được các quan trong triều trọng vọng.
Nhân lúc chúa Trịnh du ngoạn ở Ninh Bình, được sai trông coi việc sửa sang lại cảnh trí ở núi Dục Thuý, Nguyễn Khản đã có dịp khảo sát về địa hình ở đây và cho đắp đê ngăn mặn, chống lụt bão, mở rộng đất canh tác cho Trấn Sơn Nam Hạ vào năm Đinh Dậu (1777) (tức đê Vân Hải - Ninh Bình ngày nay). Cũng trong thời gian này, xứ Nghệ An xảy ra hạn hán, lũ lụt, mất mùa thường xuyên, người dân không đủ bữa cơm no, phải ăn rau cỏ, củ nâu, thây chết đói chồng chất. Trước tình hình đó, ông đã làm biểu xin triều đình thực hiện 4 điều cơ bản nhằm cứu đói cho dân xứ Nghệ An: 1. Dời dân Nghệ An ra Thanh Hoá khẩn hoang; 2. Mở cửa biển thông thương thuyền buôn; 3. Mở đường Quỳ Hợp (Hương Khê) để dân thông thương sang trấn Ninh (Lào) buôn bán; 4. Mời Bắc khách chở gạo vào bán và mở xưởng đúc tiền ở Thị trấn Vinh, cho dân đổi tiền cổ lấy tiền mới. Năm 1778, ông được thăng Tả thị lang bộ Hình và làm Hiệp trấn sứ Sơn Tây, sau lại đổi sang võ chức làm Tả hiệu điểm (chính nhị phẩm) đổi tước là Hồng Lĩnh hầu làm trấn thủ Sơn Tây - Hưng Hoá kiêm chức thống lĩnh các đạo quân dẹp loạn vùng biên ải, giữ chính sự được yên ổn, đem lại bình yên cho dân bản xứ.
Với những việc làm đó, ưu thế của Nguyễn Khản ngày một lớn, được Trịnh Sâm tin cậy giao nhiều trọng trách của triều đình. Ngoài quan hệ chúa thượng - bề tôi, giữa Trịnh Sâm và Nguyễn Khản còn có mối quan hệ bạn bè thân thiết. Trịnh Sâm là vị chúa có học vấn, có năng khiếu về nghệ thuật, sành về lễ nhạc thi ca, tinh đời và biết người, còn Nguyễn Khản là một bậc đại thần mưu cơ, dũng lược, tài hoa, thông thạo cầm, kỳ, thi, hoạ.
Tương truyền, dinh thất của Nguyễn Khản thiết kế trang hoàng, mỗi bức tranh khung cảnh, tấm khảm đều ghi chép sự tích truyền kỳ, điển cố văn chương thi vị, tinh thất có hoa viên được trồng các loài hoa thơm, cỏ lạ, có cung thưởng nguyệt, có lầu nghe nhạc, phòng hoạ thơ, thư viện đọc sách với cách bài trí hài hoà, trang nhã cho thấy chủ nhân là người có khiếu thẩm mỹ tinh tế. Chúa Trịnh thường bộ hành tới đây, cùng Nguyễn Khản thưởng ngoạn bình phẩm cảnh trí, toạ đàm thơ ca. Trịnh Sâm đã tự tay đề ở nhà riêng Nguyễn Khản 3 chữ: “Tâm Phúc Đường” (Ngôi nhà thân thiết như ruột thịt). Nguyễn Khản được chúa ban ân cho theo ngự giá đi săn, đi câu, tắm sông, thưởng nguyệt. Đêm hội Long Trì, chỉ riêng Nguyễn Khản là được ngồi cùng mâm với vợ chồng Chúa. Mỗi khi Chúa làm thơ đều đọc cho Nguyễn Khản góp ý, nếu thấy Nguyễn Khản chưa góp ý thì Chúa coi như bài thơ chưa được hoàn chỉnh. Đến nay hầu hết các tác phẩm của Nguyễn Khản bị thất lạc, tuy nhiên qua những gì còn lại và lời truyền tụng của dân gian thì ông là bậc thầy về thơ Quốc Âm. Ông đã cũng dịch Chinh Phụ Ngâm của Đặng Trần Côn ra chữ Nôm.
Trịnh Sâm rất sủng ái Tuyên phi Đặng Thị Huệ. Khi bà sinh con trai là Trịnh Cán, Trịnh Sâm có ý dành ngôi thế tử của con trưởng (Trịnh Khải) cho con thứ (Trịnh Cán). Được tin, Nguyễn Khản tham mưu đảo chính giúp thế tử Trịnh Khải. Việc bại lộ, Trịnh Sâm xuống chỉ gọi ông về triều. Những người cùng mưu bị hành hình nhưng Nguyễn Khản nhờ có mối quan hệ thân thiết như vậy nên Chúa tha tội chết.
Năm 1782, Trịnh Sâm mất, quân lính nổi dậy rước Trịnh Khải lên ngôi chúa thay Trịnh Cán, lấy hiệu Đoan Nam Vương. Trịnh Khải liền cho gọi Nguyễn Khản về triều, giao cho làm Thượng thư bộ Lại tước Toản Quận công. Đến năm 1783, Nguyễn Khản được phong tước chức Thiếu bảo. Đồng thời, truy phong ông nội Nguyễn Khản là Nguyễn Quýnh chức Thái tể, Thượng đẳng phúc thần, truy phong cha là Nguyễn Nghiễm tước Xuân Quận công, Đức vọng Đại Vương và mẹ là Đặng Thị Dương tước Quận phu nhân. Cùng năm đó, Nguyễn Khản được thăng Nhập thị tham tụng (chức Tể tướng). Sau 2 năm Trịnh Khải lên ngôi, các quân lính cậy thế có công phù lập Trịnh Khải nên rất kiêu hãnh kéo nhau vào phủ Chúa đòi phong chức. Nguyễn Khản cùng dự mưu xin Chúa bắt chém 7 tên cầm đầu nên bị kiêu binh kéo đến đốt phá nhà riêng. Nguyễn Khản cùng em là Nguyễn Điều trốn lên Sơn Tây, gửi mật thư cho chúa Trịnh xin hội binh các trấn để trừ họa kiêu binh nhưng việc bị lộ, ông cùng Nguyễn Điều xin nghỉ trở về quê nhà. Trịnh Khải thường viết thư thăm hỏi và ban thuốc men tiền bạc, cho lấy thuế hai chiếc tàu buôn người Bắc Quốc để chi dùng. Đó là những đặc ân mà Chúa dành cho Nguyễn Khản.
Tháng 5/1785, quân Tây Sơn nổi dậy, Nguyễn Khản nghe biến, dặn dò em là Nguyễn Điều xếp đặt mọi việc rồi tự mình đem người nhà đi mành vượt biển ra Bắc để bàn chuyện chống lại Tây Sơn. Trong lúc đó, kiêu binh nổi lên muốn hãm hại ông. Vì thế, ông xin lên Sơn Tây - Hưng Hoá chiêu mộ nghĩa sĩ. Chỉ trong 10 ngày, người ứng mộ đã rất đông. Chúa triệu ông về kinh, lại sai em ông là tri phủ Nguyễn Trừ đem lính ra đón ở địa đầu huyện Mỹ Long. Ông về đến kinh, bị cảm bệnh rồi mất vào năm 1786. Triều đình sai quân đến làm lễ trước linh cữu và ban cho tên thụy là Hoành Mẫn, hiệu Thuật tiên sinh, phong làm Thượng đẳng phúc thần. Ông là người đầu tiên được làm trấn thủ và được phong công thần. Bốn năm sau, thi hài ông được cải táng về quê nhà ở Tiên Điền - Nghi Xuân - Hà Tĩnh.
Nguyễn Khản có 6 người con trai và 5 người con gái. Hai người con gái đầu là Nguyễn Thị Bành và Nguyễn Thị Thái đều thông minh, giỏi thơ ca Quốc âm. Tương truyền, khi Nguyễn Du viết Truyện Kiều thường đưa cho cháu xem và góp ý. Cả 2 chị em đều lấy Nguyễn Huy Tự (tác giả Hao Tiên Ký). Nguyễn Thị Thái sinh Nguyễn Huy Hổ (tác giả Mai Đình Mộng Ký).
Như vậy, Nguyễn Khản là người con thành đạt nhất của Nguyễn Nghiễm. Trong sự nghiệp, Nguyễn Khản là một vị quan có uy tín ở triều đình, làm quan trải cả trong triều, ngoài trấn đều có công lớn. Dù sống trong bối cảnh chính trị, xã hội hết sức biến động, song cho đến khi cuối đời Nguyễn Khản vẫn hướng về triều Lê - Trịnh, cùng chèo chống con thuyền đất nước nhiều phen nghiêng ngả.